2019.02.23 李博闻分享 "失去FAT1肿瘤抑制因子可通过Hippo通路促进肿瘤细胞对CDK4/6抑制剂的耐受"的故事

　　细胞周期蛋白激酶CDK4和CDK6是调节细胞周期的关键因子，控制细胞周期G1期到S期转换的重要调控点，细胞周期调节异常及CDK4/6激活是肿瘤细胞增殖的重要机制。新一代选择性CDK4/6抑制剂能有效抑制肿瘤细胞生长，多种肿瘤的临床试验已经证明了其有效性。截至2018年12月，FDA批准的CDK4/6靶向抑制剂有三种， 都集中在乳腺癌治疗领域，分别是ribociclib、abemaciclib 和palbociclib。它们主要用于治疗晚期进展或转移的激素受体阳性（HR+）和HER2阴性的乳腺癌病人，显著的延长了患者的无进展生存期（PFS）和总生存期（OS）。随着这类药物的广泛使用，越来越多的耐药性病例被发现，然而，目前对CDK4/6抑制剂的耐药性机制理解还非常有限。

　　近日，来自美国纽约纪念斯隆凯特琳癌症中心（Memorial Sloan Kettering Cancer Center）的Sarat Chandarlapaty实验室团队在Cancer Cell杂志上发表了题为Loss of the FAT1 Tumor Suppressor Promotes Resistance to CDK4/6 Inhibitors via the Hippo Pathway 的研究论文，揭示了CDK4/6抑制剂在乳腺癌患者中耐药性的机制，为临床上应用CDK4/6抑制剂治疗乳腺癌提供了有效的标志物和克服耐药性的有效靶点。

　　在该篇文章中，李志强、 Pedram Razavi和李青等研究人员收集了348位应用CDK4/6抑制剂治疗的乳腺癌患者样本，利用MSK-IMPACT平台进行了二代基因测序，并对测序结果和患者的生存期进行了统计分析。分析结果表明，肿瘤抑制基因FAT1和RB1的功能丧失突变（loss-of-function mutation）与临床不良结果显著相关，有FAT1功能丧失突变的病人无进展生存期较无突变病人明显降低。

　　体外模型显示FAT1缺失导致乳腺癌细胞对CDK4/6抑制剂产生明显耐药。通过RNA/蛋白检测及TCGA数据库分析发现在雌激素受体阳性（ER+）的乳腺癌中FAT1缺失与CDK6高表达显著相关，CDK6高表达是引起耐药性的主要原因，敲低CDK6可以恢复细胞对CDK4/6抑制剂的敏感性，再次过表达又引起耐药性。

通过对FAT1下游信号通路的检测，研究人员发现FAT1通过Hippo信号通路调控CDK6的表达。FAT1的缺失可抑制Hippo信号通路，导致YAP/TAZ转运至细胞核，增强了包括CDK6在内的靶向基因的转录。敲低YAP/TAZ或阻断YAP/TAZ的核转运则显著降低CDK6的表达并恢复细胞对CDK4/6抑制剂的敏感性。其它Hippo通路成员的改变，如NF2，同样可以调控CDK6的表达，进而影响癌细胞对CDK4/6抑制剂的敏感性。

　　总的来说，本研究发现了临床上乳腺癌病人FAT1功能缺失引起的CDK6高表达是产生CDK4/6抑制剂耐药性的机制之一，阐明了Hippo信号通路在耐药机制中扮演的新角色，提出寻找特异性CDK6抑制剂作为解决耐药性的关键。同时，通过免疫组化的方法，该研究组证明FAT1与Hippo信号通路成员可以作为预测乳腺癌病人对CDK4/6药物反应的潜在标志物。