谷胱甘肽 (GSH) 是一种小分子硫醇，存在于所有真核生物中，在氧化代谢中具有关键作用。线粒体作为氧化反应的主要场所，必须保持足够的谷胱甘肽水平以执行保护和生物合成功能。GSH 仅在细胞质中合成，但参与线粒体 GSH 输入的分子机制仍然未知。2021年10月美国纽约洛克菲勒大学学者Kivanc Birsoy所在团队的研究工作将 SLC25A39 确定为线粒体 GSH 输入机制的重要和受调控的组成部分，文章题目为SLC25A39 is necessary for mitochondrial glutathione import in mammalian cells。

GSH 通常被认为是抗氧化防御系统的一个组成部分，并且在二硫键形成、异生物质解毒、代谢物运输、铁硫簇的形成和细胞信号传导 中具有广泛的作用。真核细胞通过 γ-谷氨酸-半胱氨酸连接酶 (GCL) 和 GSH 合成酶（位于细胞质中的酶）的连续作用合成 GSH。尽管在胞质溶胶中只中产生，GSH也是许多细胞器，包括过氧化物酶体，细胞核，内质网和线粒体丰富。线粒体，氧化还原活性最强的细胞器，占细胞总谷胱甘肽 的10-15% 。由于线粒体缺乏 GSH 生物合成机制和谷胱甘肽在生理条件下带负电荷，谷胱甘肽进入线粒体必须有一个专门的运输过程，但参与线粒体谷胱甘肽运输的分子机制仍然未知。

图 1：GSH 耗竭下线粒体蛋白质组的全局分析。

在这项研究中，作者将 SLC25A39 及其旁系同源物 SLC25A40 鉴定为 GSH 导入所需的线粒体载体。尽管之前的一份报告表明线粒体二羧酸盐和 2-酮戊二酸载体可能转运 GSH ，但这些发现随后没有得到验证。类似地，这些转运蛋白的表达无法在作者的分析中恢复 GSH 水平的降低。作者的工作强烈认为，线粒体 GSH 在哺乳动物中的重要作用是介导铁硫簇生物发生，而不是氧化还原缓冲。这种功能可能是保守的，因为谷胱甘肽耗竭在酵母中引起类似的铁饥饿样反应。 对 GSH 的迫切需求与其作为线粒体谷氧还蛋白辅因子的作用一致，线粒体谷氧还蛋白是参与铁硫簇生物发生的保守氧化还原酶。

图 2：线粒体 GSH 导入需要 SLC25A39。

鉴于 SLC25A39 在线粒体 GSH 转运中的重要作用，作者的结果为SLC25A39缺失如何分别导致酵母、果蝇和小鼠的线粒体缺陷、神经变性和贫血提供了机制解释。损害 GSH 合成的突变与人类罕见的贫血形式有关。值得注意的是，使用英国生物银行（n  = 361,194 名受试者）中的 4,000 个性状进行的SLC25A39相关人类表型分析显示，网织红细胞计数和血红蛋白浓度是与基因调控的SLC25A39表达相关的最重要的表型。

图 3：线粒体 GSH 输入对细胞增殖至关重要。

SLC25A39 是少数在蛋白质水平由下游代谢物反馈调节的线粒体载体之一。鉴于此调节独立于 NRF2，作者的结果表明存在受 GSH 可用性调节的潜在信号通路。需要使用在脂质体中重组的纯化 SLC25A39 进行生化分析和结构研究，以确定线粒体 GSH 输入的生物物理细节。鉴定调节 SLC25A39 蛋白水平和线粒体 GSH 输入的因素将提高对如何在哺乳动物细胞中感知区室化 GSH 水平的理解。

原文链接：https://doi.org/10.1038/s41586-021-04025-w

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