Nat Comm | 韩敬东组发现代谢物PI(3,4,5)P3前体延缓线虫和小鼠衰老

肌醇是一种六元环醇，其九种异构体中有六种存在于自然界，其中myo-inositol因为有着更高的生物活性而广泛存在于真核生物和古细菌中【1】。myo-inositol也是一种被深入研究的代谢物【2】，曾经被归为B族维生素，之后发现上述生物绝大部分可以自身合成。已知myo-inositol添加可增加胰岛素敏感性，改善大鼠脂肪肝，用于糖尿病等疾病的辅助治疗，但关于myo-inositol与衰老的研究报道，还属首次【3,4】。

2020年9月8日，北京大学、中国科学院营养与健康研究所（中国科学院-马普学会计算生物学伙伴研究所）韩敬东课题组在Nature Communications在线发表了题为The precursor of PI(3,4,5)P₃ alleviates aging by activating daf-18(Pten) and independent of daf-16的研究成果，通过开发一种新的线虫液体培养体系筛选了100种线虫自体代谢物，发现肌醇的异构体之一(myo-inositol)在广泛的浓度范围内延长线虫寿命，延缓衰老过程中线虫运动能力的下降，体内脂肪的集聚，逆转线虫衰老转录组的变化。

在线虫中过表达myo-inositol体内合成限速酶 inos-1 (inositol 3 phosphate synthase)也能得到和上述结果类似的延缓衰老表型。小鼠的实验也表明myo-inositol能够显著增加中老年小鼠的跑动能力，四肢的抓力和略微减少体脂含量，并且逆转小鼠肌肉衰老转录组的变化。通过干扰myo-inositol代谢通路中的酶等方法，研究者进一步发现代谢物PI(4,5)P₂是myo-inositol延缓衰老的效应分子。但PI(4,5)P₂易被降解，因此还不能通过直接添加来延缓衰老。

该研究进而研究了经典的与衰老相关的信号通路，发现这些信号通路均不能阻断myo-inositol抗衰老的效果。在对其本身代谢通路的研究中，发现myo-inositol延缓衰老依赖于其代谢通路中的另一个酶，daf-18(Pten)，该基因有多种功能，研究最多的是其作为抑癌基因的功能【5】。DAF-18(PTEN)有结合PI(4,5)P₂的结构域，体外实验中，PI(4,5)P₂可增加PTEN降解PI(3,4,5)P₃的活性【6】。但这项新的研究发现myo-inositol主要通过daf-18(Pten)提高线粒体自噬（mitophagy）的功能实现延缓衰老的效应，而不是经典的PTEN下游AKT/FOXO（daf-16）通路（下图）。

代谢物myo-inositol延缓衰老机理的模式图。

据悉，韩敬东研究员为该论文的通讯作者，石大伟、夏娴和李于研究组的崔奥媛为共同第一作者。

原文链接：

https://www.nature.com/articles/s41467-020-18280-4.pdf

1. Michell, R. H. (2008). "Inositol derivatives: evolution and functions." Nat Rev Mol Cell Biol 9(2): 151-161.

2. Larner, J. (2013). "Inositol, glycogen, insulin, and six nobelists." J Biol Chem 288(17): 12313-12324.

3. Holub, B. J. (1986). "Metabolism and function of myo-inositol and inositol phospholipids." Annu Rev Nutr 6: 563-597.

4. Chhetri, D. R. (2019). "Myo-Inositol and Its Derivatives: Their Emerging Role in the Treatment of Human Diseases." Front Pharmacol 10: 1172.

5. Lee, Y. R., M. Chen and P. P. Pandolfi (2018). "The functions and regulation of the PTEN tumour suppressor: new modes and prospects." Nat Rev Mol Cell Biol.

6. Campbell, R. B., F. H. Liu and A. H. Ross (2003). "Allosteric activation of PTEN phosphatase by phosphatidylinositol 4,5-bisphosphate." Journal of Biological Chemistry 278(36): 33617-33620.

转自微信公众号BioArt

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https://mp.weixin.qq.com/s/m9HtEqdsW93AaWTTISjC1A