黄灿华教授 实验室

走后门入剑桥的实验室“混子”，被迫自掏腰包做实验！却斩获两次诺奖！

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两次诺奖得主，竟也有过“学渣”的日子

“天才是1%的灵感加上99%的汗水”，这句话我们打小就耳熟能详。

尽管后半句话：“但那1%的灵感是最重要的，甚至比那99%的汗水都要重要。”总是被人漏掉，让大家误以为爱迪生认为汗水比灵感更重要。但“基因组学之父”Frederick Sanger的确是赞成前半句话的，他认为99%>1%却是个必然事件，并用自己的一生演绎了99%的汗水是如何超越那1%的灵感的。

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弗雷德里克﹒桑格尔（Frederick Sanger）



家境优渥，走后门入剑桥的偏科生


1918年，Sanger出生于英国格洛斯特郡格伦斯郡，父亲是位名医，曾作为传教士来到中国，母亲是贵族家的一位小姐，家境殷实。

Sanger从小就接受了良好的教育，并在宽松的家庭环境中成长。


因深受父亲的影响，Sanger在一段时间里曾立志要跟随父亲的步伐成为一名优秀的医生。

但在就读于Bryanston中学时（1932年），他因老师的缘故却迷上了科学学科，还因表现优异而提前一年结束该学科的学习过程。

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Sanger（中间）和妹妹及哥哥的合照


这时，Sanger渐渐意识到医生这个职业其实并不适合自己。

“相比于照顾很多人、解决不同的问题，自己更喜欢专注一个问题，并进行深入研究”。

而因偏科的太严重，Sanger的学习成绩一直表现平平。

好在，父亲的剑桥背景和富裕的家境给予他帮助良多。

Sanger也曾经说过，“如果不是父母相当富有，我很可能根本进不了剑桥。”


于是1936年，“走后门”的他勉强进入剑桥圣约翰学院学习自然科学（物理、化学是主修）。

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小编原以为按照国际惯例，Sanger应该要开启一段开挂的人生了。

可谁料到，他读个大学仍是泯然众人矣，大学四年的学习成绩实在“太普通”，与奖学金完全无缘。

仅物理学就让他焦头烂额，勉强读了一年后，他果断将其更换为生理学。

而为了彻底告别物理，副修学科中他放弃了任何物理相关的学科，选择了生物化学专业。

其实，在此之前，Sanger并没有听说过生化这个专业。

之所以选择该专业只是因为下意识觉得跟自己主修的化学有关，而且“用化学的方法来解决生物的问题”的想法也十分吸引他。

所幸，生化课的教师很擅长引导学生思考。

在老师的影响下，Sanger爱上了生物化学，并获得了优等学分。

这对一向成绩平平的Sanger而言，是个莫大的鼓励，虽然在学习上他并非什么天才，但却有自信成为一名实验高手。

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一个富二代的选择


1939年，本科毕业的Sanger来到了人生的岔路口。

当时的他纠结于两个问题：

1）如何才能躲避二战时期的兵役
2）将来该从事什么工作

为了避开战争的困扰，他机智的加入了基督新派贵格会，并以宗教的名义免除兵役，而在躲过了二战后，他即刻退出了基督教。

至于第二个问题，他打量了下自己后想到，既然做实验是自己唯一拿手的事情，那么去做科学研究或许能符合他的“天赋”。

于是，他写信给一些学校，看能否争取相关工作。

其实，就在毕业前夕，Sanger的父母相继离世。

他怀着悲痛的心情料理好父母的后事之后，也继承了一笔不小的遗产。

虽然这笔钱足够他花上很久很久了，但他还是踏上寻找工作的道路。

原本以他那普通的简历，理应得到的是各大高校的闭门羹。

但简历上的那句“我不缺钱，可以不拿工资”打动了诸位教授的心。

这种主动上门的完全免费的优质劳动力，平日里上哪儿找去。

于是，教授们纷纷给他递来橄榄枝。

而Sanger选择在剑桥开始自己的研究生涯，并于1943年完成了学习，拿到了博士学位。


埋头苦干，用“拼图游戏”解读蛋白质


博士毕业后，Sanger进入了剑桥大学生物化学系Charles Chibnall教授的实验室（位于地下室，其工作台紧挨着小白鼠的笼子），专注于为氨基酸排序的研究工作。

当时，Chibnall教授已在牛胰岛素的结构方面做了很多研究。

他建议Sanger去破解牛胰岛素的氨基酸组成，并为氨基酸进行排序。

这在当时是极富挑战性的研究，人们虽然知道构成蛋白质的氨基酸有20种。但是对于蛋白质的氨基酸构成还一无所知，甚至以为蛋白质并没有固定结构。

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氨基酸的结构通式


而且在序列中即使每种氨基酸只出现一次，20种氨基酸在一条肽链上可能的排列方式大约也有12亿亿种，而这个天文数字还只是最简单的理想状态。

“这是一个费力的工作，而很多时候根本就得不到准确的结果。”

但对于这个并不被世人看好的实验，Sanger却以初生牛犊不怕虎的精神，决定要攻克到底。

当时，他和Chibnall教授一致认为要确定胰岛素的氨基酸序列，就需要先找到一种能鉴定出氨基酸自由氨基的试剂。

为此，Sanger几乎尝试了当时所有的生化试剂，甚至还曾经因某种试剂将整个实验室的生物制品都污染了而遭到投诉。

多次尝试后，他确定了一种名为2，4-二硝基氟苯（DNFB，sanger试剂）的物质能和氨基酸的自由氨基结合，且能显黄色。

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DNFB


随后，他采用化整为零的策略。

用蛋白酶将牛胰岛素切成多肽小段，再用DNFB结合到多肽段的末端氨基酸上，然后用纸色层分离法测定氨基酸，最终推断出牛胰岛素的完整序列。

这项工作听起来简单，但实际操作中却有着巨大的工作量。大体相当于把完整的拼图拆碎，之后蒙着眼睛再把它们恢复原状。
就这么拆解、测试、拼合氨基酸，如此反复，很难谈得上有多大的成就感。这个看不到尽头的拼图游戏，即使是充满天真的孩童，也不见得能坚持很久。

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Sanger和胰岛素模型


但这项工作，Sanger一做就是10年。

他说，“我很喜欢这项研究，不用跟别人攀比进度，只要做好分内事就可以了。”

最后，Sanger发现胰岛素由两条多肽链组成，一条含有21个氨基酸（A链），另一条含有30个氨基酸（B链）。

两条多肽链之间通过由两个硫原子组成的链条连接在一起，并于1951年和1952年分别得出B和A链的完整氨基酸序列。

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一级结构即氨基酸序列


1955年，Sanger将胰岛素的氨基酸序列公之于众，并引起了世界上极大的轰动。

因为这是首个被解析出特有氨基酸组成的蛋白质，也是人们首次知道蛋白质具有特有结构。

因此，Sanger独享了1958年的诺贝尔化学奖。

这项研究开启了人类认识蛋白质这一生命大分子的征程，同时也为1965年中国人工合成结晶牛胰岛素提供了可能性。

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1958年诺奖得主合影，桑格（左4）年仅40岁



核酸测序，他的第二个诺奖


荣获诺奖的Sanger名声鹊起，世界各地的访学和学术报告邀请纷至沓来。但他并没有想着要坐在“权威”的宝座上指点江山，相反他躲进了实验室，继续躬耕实验。

然而，许是因为为盛名所累。

自从1955年胰岛素蛋白序列被破解后，Sanger的科研生涯突然陷入了长达10年的瓶颈期。既没发表一篇科研文章，其科研成果也几乎空白。

Sanger戏称这段时间为“贫瘠年代”（Lean Years），但事情总有转机。

1962年，Sanger参与筹建了隶属于英国医学研究委员会的分子生物学实验室（曾培养出了13位诺奖得主），并出任蛋白质化学部门的主管。

因当时核酸测序代替蛋白质成为生命科学研究的重点，所以Sanger也将自己的研究方向从蛋白质转向了核酸。

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实验室里的Sanger


与蛋白不同，核酸的基础元素只有四种：腺嘌呤（A）、鸟嘌呤（G）、胞嘧啶（C）、胸腺嘧啶（T）。但这并不意味着，核酸测序就比蛋白质测序简单。

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核酸以百万位计数单位的长度以及太多的重复序列都是摆在测序路上的重要障碍。但对于执拗的Sanger而言，无论前面有多难，他都会一往无前并下定决心要征服核酸测序。

十年磨一剑，从蛋白测序后经过近20年隐修般的工作。

1975年Sanger终于研发出了一套高效DNA测序法，即双脱氧终止法（Sanger法）。

随后的两年里，Sanger用这一方法成功地测定了噬菌体病毒φX174的基因组序列，长度为5386个碱基。这是人类第一次测定一个生物体完整的基因组，而在此之前，人们所能测定的核苷酸数量最多为80个。

而该方法后续逐渐演变成了世界DNA测序的金标准，并为人类基因组计划(HGP)拉开帷幕奠定了基础。

于是1980年10月，一通来自瑞典的电话，再次在Sanger的案头响起。

自此，他成为历史上两次获得诺贝尔奖的第四个人，更是第一个在相同领域两次拿到诺贝尔奖的人。

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1980年，Sanger第二次参加诺贝尔颁奖典礼



实验室里瞎胡混？只是重科研轻荣誉而已


虽然这两次诺奖的研究被评价为“改变了世界，也改变了今后的研究方向”，但对Sanger的生活而言，它们并没有带来太大的改变。

唯一的变化就是，初获诺奖时，Sanger终于告别了他奋斗多年的地下室和可爱的小白鼠们，迎来了更加现代化的实验室和更强大的团队，而这又让他平添了一些烦恼：

因为在此之前，他已经习惯长期与小鼠为伴，现在身边全是人（助手），让他有些不知所措。在发现实验室成员间有矛盾时，不善于处理这类问题的他只好选择视而不见，“装作什么也没发生”，每天仍是旁若无人的做实验而已。

而Sanger的不善言辞也让他不擅长教学事务，他曾因授课太差被学生赶下讲台。
不过，这并没有影响他带出了3个拿到诺奖的博士生。

因着他在科学上的巨大成就，他荣获了诸多奖项和荣誉称号，并被称之“基因组学之父”。

可他对自己的评价却十分谦卑，“我只是个一辈子在实验室里瞎胡混的家伙，在学术上并不辉煌。”

除了科研奖项外，他几乎拒绝了一切的其他荣誉，比如学校要给他的荣誉教授称号；英国女皇准备授予他的爵位等。纵然已经是英国皇家学会的院士，他唯一的称谓也仅仅是“Dr. Sanger”。

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在他的家中，很难寻觅奖状和证书的踪迹，就连诺奖的奖章也只是被放在柜子的角落里。

Sanger解释道，“荣获奖项，我很高兴，但更让我自豪的是我的研究。虽然现在多数人做研究是为了获奖，但这并不是我的出发点。”

Sanger并不认为自己是所谓的天才，因为在实验过程中他从没有过灵光一闪的情况。他的笔记本上也时常会出现以下词语：

这个方案就是在浪费时间，又得重头再来！

所以在他看来，日复一日的埋头实验才是他科研成功的“真正密钥”。

Sanger一生痴迷于科研实验，实验室就是他唯一的营地。除此外几乎没有什么（包括读书和写作）能让他提起兴趣。所以他这一生除了两三个课题，论文数目屈指可数。

他一直强调说，“对于科学家而言，最好的行动就是做实验。”

为了有充裕时间做实验，不善言辞的他几乎推掉了所有的教学、行政职务，包括课题组负责人、项目评审专家等。

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1983年，一辈子呆在实验里的Sanger，人生忽然转了弯，他对外宣称，“自己年纪有点大，是时候把机会让给年轻人，该退休了”。

这之后他就在家里种草养花，直至2013年11月19日。Sanger用人生最后的时光，给世人留下了满院子的花香。

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撰文丨萌董董

排版丨豨莶


转自微信公众号：解螺旋