黄灿华教授 实验室

重塑癌细胞嚣张形象!《自然》重磅论文显示,癌细胞不仅懒还很节俭

在我们的印象中,癌细胞都是身体内失去控制的猛兽,它们会疯狂地复制、转移,形成巨大的肿瘤。因此过去很长一段时间内我们都认为肿瘤是一个对资源极度贪婪的群体,比如一百年前,生理学家就发现癌细胞要比正常细胞消耗更多的葡萄糖,这也给近代癌症代谢领域奠定了基础本方向:肿瘤会消耗大量葡萄糖,快速生产能量来满足生长

不过,近些年不断有研究在冲击着这一经典理论,比如2021年《自然》杂志就发布了重磅论文,研究确认肿瘤中疯狂消耗葡萄糖的并非癌细胞,而是巨噬细胞,癌细胞其实更倾向于摄入谷氨酰胺。详细阅读:我们对癌细胞的认识可能错了100年?《自然》新研究改写经典理论

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图片来源:123RF

而德国国家癌症中心去年也在《科学》发文,研究称即使缺乏葡萄糖肿瘤也能生长,它们会选取氨基酸作为生长能源,葡萄糖并非肿瘤生存的唯一选项。详细阅读:为了活命,肿瘤什么都吃!《科学》又发现癌细胞“绝地求生”招数

日前,普林斯顿大学再次在《自然》发布重磅论文,文章中的肿瘤一改往常努力复制、繁殖的形象,在研究者笔下,肿瘤似乎对能量的获取过程并不积极,并且会小心谨慎使用能量而非大手挥霍。肿瘤只会把能量用在最需要的地方,比如细胞复制相关的功能。

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对哺乳动物的细胞和组织来说,糖酵解和三羧酸循环(TCA)是获取能量的最主要途径,通过TCA,脂肪和碳水化合物可以产生出大量ATP,哺乳动物体内约95%的ATP或可用能量都来自这个循环。

但其实我们此前还并不清楚肿瘤中这一途径是怎样进行的,按照以往的推测,如果葡萄糖吸收得很多,癌细胞得TCA也会非常活跃。

为了一探究竟,研究者设计了特殊的示踪剂,并注射到了小鼠体内,这样可以追踪细胞从环境中吸收营养物质再进入TCA的速率。其中,多种实体瘤还有转移瘤组织样本都被进行了比较。

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▲借助示踪剂,研究者可以分析细胞TCA中合成ATP的速率(图片来源:参考资料[2])

根据计算所得的ATP合成速率,研究者发现在肺癌、胰腺癌和结肠癌多种原发性实体瘤中,TCA通量都会减少,这意味着ATP的生成周期要更加缓慢,与健康组织相比,这些实体瘤产生ATP的速率甚至要更低,因此肿瘤并非通常设想的高代谢速率,而是真的很“懒”

不过这种情况在转移瘤中会发生略微改变,转移瘤ATP的产生速率可达到健康组织水平。

为什么ATP产生得少,肿瘤还能维持快速分裂呢?研究者分析显示,癌细胞对这来之不易的能量可谓极其节约,癌细胞会选择放弃组织特异的功能,这样可以停止耗能较大的蛋白质合成工作。在小鼠胰腺癌中,蛋白质合成的速度就明显下调,这些节省下来的能量会被储备下来,专门用于复制增殖。

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▲实体瘤的ATP生产速率要低于转移瘤(图片来源:参考资料[1])

研究通讯作者Joshua Rabinowitz教授认为完全能理解癌细胞的这种选择,“肿瘤通常面临的环境并不有利于代谢,因为它们周围并没有发育出适当的血管系统,只能用为数不多的能量凑活着过。”在低能量的预算下,癌细胞选择了忽视其他组织功能,成功完成了一次次增殖

这一发现除了让人看到癌细胞不一样的一面,对抗癌策略设计也有重大意义,研究团队指出一些癌症疗法会围绕“饿死肿瘤”来开展,这种理论认为极大地限制营养素供应就会让肿瘤无法生长,但未来可能需要重新考虑这种策略了。

“不过肿瘤的糖酵解通量仍然会比正常组织高,因此减少循环中的葡萄糖的饮食方式,如生酮饮食可以与标准抗癌疗法结合起来,” 研究的第一作者Caroline Bartman博士指出。

参考资料:
[1] Rabinowitz: cancerous tumors are sluggardly … And thrifty. Retrieved February 2, 2023 from https://chemistry.princeton.edu/news/
[2] Slow TCA flux and ATP production in primary solid tumours but not metastases. Nature (2023). DOI: https://doi.org/10.1038/s41586-022-05661-6

转载自微信公众号:学术经纬