2022.11.02   金萍同学研究成果发表于权威学术期刊 EMBO molecular medicine

   2022年11月02日，我室金萍同学在国际权威学术期刊EMBO Molecular medicine上发表题为“Disrupting metforminadaptation of liver cancer cells by targeting the TOMM34/ATP5B axis”的研究论文，揭示了线粒体外膜蛋白TOMM34通过维持细胞氧化磷酸化而介导肝癌对二甲双胍适应性的分子机制。金萍同学为论文第一作者，并列第一作者为蒋静文博士，我室导师黄灿华教授为文章通讯作者。此外，该工作还得到了四川大学生物治疗国家重点实验室主任魏于全院士、四川大学华西医院精神卫生中心张伟教授、澳大利亚莫纳什大学Edouard C. Nice教授和四川大学华西医院胃肠外科陈海宁副教授的大力支持。

   近年来，二甲双胍这一主要用来治疗糖尿病的降糖药，已被证明在包括肝癌在内的多种癌症中具有出色的抗肿瘤潜力；然而，长期使用二甲双胍也不可避免地出现了肿瘤耐药问题。已有相关研究证明，部分二甲双胍耐受的肿瘤细胞呈现出明显的上皮间充质转化（Epithelial-mesenchymal transition, EMT）表型，并伴随有 Akt/Snail1信号通路的持续激活。前期研究发现对二甲双胍处理适应的肿瘤细胞表现出氧化磷酸化（Oxidative phosphorylation, OXPHOS）相关基因的转录上调，且这类肿瘤细胞的增殖指数也相应较高，提示氧化磷酸化的适应性上调与肿瘤细胞对二甲双胍的耐受可能有关。因此，探索参与这些代谢适应性过程的特定分子机制可能有助于提高肿瘤细胞对二甲双胍的敏感性，并据此探索治疗效果更佳的联合治疗策略。

   我们首先运用PDX模型验证了肝癌细胞对二甲双胍代谢适应现象的存在。质谱分析、线粒体蛋白数据库、生化实验结果表明，线粒体外膜蛋白TOMM34在促进肝癌细胞二甲双胍适应性及转移过程中发挥重要作用。随后，转录组测序、质谱分析、多种分子细胞学实验证明TOMM34通过与ATP5B结合，确保线粒体复合物的活性以及细胞氧化磷酸化水平，促进肿瘤细胞在二甲双胍处理下存活。为了探索以 TOMM34-ATP5B信号轴为靶点助益肝癌治疗的可能性，我们筛选到氧化磷酸化抑制剂Gboxin并发现其能抑制肝癌细胞内的ATP水平及肝癌细胞的转移能力，这种抑制作用是通过破坏TOMM34与 ATP5B之间的相互作用实现的。进一步的体内外实验结果表明，Gboxin还能抑制二甲双胍适应性肝癌细胞的转移能力，与二甲双胍联合使用可发挥更好的肝癌抑制效果。这些发现揭示了TOMM34-ATP5B信号轴介导肝癌细胞二甲双胍适应性的分子机理，为临床二甲双胍的使用提供了潜在的联合用药方案。

文章链接：https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/36321555/