2023.04.07 陈阳 王珑钦分享叶棋浓教授关于“肿瘤糖代谢基因表达调控”学习内容

2023年4月7日，实验室组织学习了军事医学研究院生物工程研究所叶棋浓教授有关肿瘤糖代谢基因表达调控的报告。叶棋浓教授介绍了糖的主要代谢途径、肿瘤中的Warburg效应、转录后调控影响糖代谢以及SIX1是Warburg效应和肿瘤生长的关键调节因子。

1. 糖的主要代谢途径

糖在生物体内不仅能提供碳源和能量，还能为其他物质的合成提供原料和组成成分的多种生理功能。糖代谢是能源和生命需要的一种代谢方式，其主要的代谢途径包括无氧氧化、有氧氧化、磷酸戊糖途径、糖原合成与分解和糖异生。

通常来说，糖代谢的第一步是糖酵解（1分子葡萄糖转变为2分子丙酮酸）。当机体处于缺氧环境时，丙酮酸在乳酸脱氢酶（Lactate dehydrogenase）催化下被还原为乳酸、在丙酮酸脱羧酶（Pyruvate decarboxylase）催化下脱羧变为乙醇并释放CO₂。当机体处于有氧环境时，丙酮酸在丙酮酸脱氢酶复合体（Pyruvate dehydrogenase complex, PDH）催化下氧化脱羧变为乙酰CoA，随后乙酰CoA进入三羧酸循环分解为CO₂排出体外。需要注意的是，正常细胞在氧气充足的情况下主要进行糖的有氧氧化，因为三羧酸循环能更好地利用葡萄糖，产生更多的ATP。此外，细胞还能通过磷酸戊糖途径为核酸的生物合成提供核糖，并为多种代谢反应提供NADPH。

糖异生（Gluconeogenesis）一般发生在肝、肾细胞的胞浆和线粒体中。利用非糖的前体物质如丙酮酸、甘油、乳酸和绝大多数氨基酸、三羧酸循环的中间代谢物等转变为葡萄糖和糖原的过程被称为糖异生。糖异生与糖酵解大多数反应是共有的、可逆的，但其不完全是糖酵解的逆反应。糖酵解途径中有3个由关键酶催化的不可逆反应（己糖激酶、磷酸果糖激酶和丙酮酸激酶），而糖异生须由另外的反应和酶代替。

2. 肿瘤中的Warburg效应

在肿瘤中，糖代谢途径被用来满足肿瘤细胞极高的能量和生物合成需求。Warburg效应是肿瘤细胞代谢的一个重要现象，与大多数正常组织不同，肿瘤细胞即使在氧气足以支持线粒体氧化磷酸化的情况下，也倾向于将葡萄糖“发酵”成乳酸。

肿瘤细胞的糖摄取、有氧糖酵解和磷酸戊糖途径均增加，但三羧酸循环和糖异生途径异常降低。在肿瘤细胞中，糖酵解途径的速率增加，产生了大量乳酸，而不是将葡萄糖转化为ATP。肿瘤细胞低效利用大量葡萄糖快速产生大量ATP，提示肿瘤代谢的改变可能是导致癌症的原因之一，因为肿瘤细胞通过Warburg效应获取大量中间代谢产物，在满足活跃的代谢合成需求的同时，释放大量乳酸导致的微环境酸化为肿瘤侵袭和免疫逃逸提供了有利条件。总的来说，Warburg效应对肿瘤细胞的代谢具有显著影响。

肿瘤糖代谢基因表达调控机制发生了许多重要改变，研究已经发现许多调节肿瘤糖代谢的基因。例如HIF-1 （Hypoxia inducible factor-1）可以通过调控葡萄糖转运载体表达，影响乳酸转运至胞外，促进无氧糖酵解的发生。肿瘤细胞还可以通过抑制c-Myc和p53正常发挥功能促进Warburg效应。

3. 转录后调控影响糖代谢

上述基因可作为潜在的靶点治疗癌症。肿瘤细胞糖代谢的改变是一种具有广泛实用价值的代谢畸变，它可以用来区分肿瘤细胞和正常细胞，也可以用来展示新疗法的针对性。当前研究通过扩大对葡萄糖的采用、抑制与调节肿瘤糖代谢的基因、探测与病变相关的异质性、识别靶向治疗指导等方面的研究，进一步明确了肿瘤糖代谢调控的路径。

肿瘤细胞中还存在一些转录后调控。肿瘤细胞中大量存在诸如miRNA、lncRNA、circRNA等非编码RNA，可通过吸附mRNA、结合功能蛋白、调控基因表达等方式影响糖代谢的正常进行。

蛋白的翻译后修饰（PTM）普遍存在，包括磷酸化、乙酰化、甲基化、泛素化、糖基化和SUMO化等，这也是肿瘤细胞中糖代谢异常的原因之一。例如ERK的丝氨酸磷酸化修饰导致OKM2入核、丙酮酸脱氢酶的乙酰化影响PDHA平衡，以及富养条件下HIF-1基因结合的组蛋白羟基化等。

4. SIX1是Warburg效应和肿瘤生长的关键调节因子

在会议报告的最后，叶棋浓教授介绍了他们团队在转录因子SIX1方面的工作进展。在雌激素的调控下，作为转录因子和癌基因的SIX1，可通过影响组蛋白相关的酶HBO1和AIB1干预转录调控。他们还发现了miR-548a能抑制转录因子SIX1，可从体外和体内降低Warburg效应和肿瘤生长，而microRNA-548a/SIX1轴强烈地将有氧糖酵解与致癌作用联系在一起，最终他们团队得出了转录因子SIX1是Warburg效应和肿瘤生长的关键调节因子的结论，并可能成为有希望的癌症治疗靶点；这一成果发表在Cancer Cell杂志上。此外，叶教授课题组仍积极探索SIX1磷酸化对其功能行使的影响，现已发现磷酸化SIX1的两种关键激酶PKX和PPX。