《自然》:颠覆认知!科学家首次证实,无需基因突变,短暂的表观遗传改变就可驱动癌症发生丨科学大发现传统观点认为,癌症起源于体细胞突变的积累,但近年来也有许多研究发现,癌症的发生和易感性离不开大量表观基因组改变。 如今,表观遗传变化已经可以作为癌症的生物标志物,甚至可被癌症治疗所靶向,这可以推断出,表观遗传改变在癌症中具有因果作用。 但至今没有研究证明纯粹的表观遗传机制可以驱动肿瘤发生。 今日,法国蒙彼利埃大学团队在《自然》杂志发文,研究者们首次在果蝇中证实,短暂的表观遗传改变就足以诱导不可逆的癌症转化,这与部分癌驱动基因的不可逆去抑制有关。 论文题图 多梳蛋白家族(PcG)是重要的表观遗传因子,PcG形成两大类复合物,多梳蛋白抑制复合物1/2(PRC1/2),它们在发育过程中调控基因命运,PcG功能失调与癌症有关。PcG在果蝇和人类中都是高度保守的,且多数组分均由单基因编码,是较为理想的研究对象。 研究者建立了一个热敏的RNA干扰系统,可针对性敲低PRC1的PH亚基表达。果蝇幼虫眼盘中的PH蛋白,在29℃下会在24小时内耗竭,18℃下会在48小时内恢复正常水平。 如同预期,持续敲低PH蛋白,在幼虫3龄(L3)回收的眼盘会100%转化为肿瘤。但令人意外的是,仅短暂经历了24小时PH耗竭,也能够触发肿瘤形成。 短暂敲低PH足以触发肿瘤形成 研究者排除了还存在其他驱动基因、基因组不稳定等干扰项,最终确定,PRC1组分的短暂耗竭就足以促进正常细胞向癌细胞的转化,即使恢复PcG浓度也会维持癌症状态。这类癌症的发生与DNA突变无关,完全由表观遗传修饰决定,研究者将它们定义为表观遗传引发的癌症(EIC)。 研究者分析了EIC的转录组,发现由PH敲低带来的大多数转录缺陷(75%)会随PH水平恢复,但还有不少基因处于“不可逆”状态,而且其中包含了大量PcG靶基因,富集了旁分泌信号传导和细胞因子活性相关基因,如已被证明与癌症有关的JAK-STAT的多个配体。 研究者分析了敲低PH前后染色质可及性变化,对基因组进行了ATAC-Seq,发现1220个可逆峰,这些位点在PH耗竭后可及性显著增加,但在PH恢复后回到正常水平;另外446个峰则伴随PH耗竭不可逆地增加了可及性。 研究者发现,STAT92E和ZFH1基序分别是PH暂时敲低后,可及性增加和降低的最佳预测因子之一。 STAT92E和ZFH1至关重要 转录因子STAT92E是果蝇JAK-STAT通路的重要组分,ZFH1则是被STAT92E激活的转录抑制因子,它在人类中的同源物ZEB1突变与癌症有关。 实验结果显示,单独敲低STAT92E或ZFH1都不会影响癌症的发生,需要二者同时存在才能确保PH暂时敲低对癌症的驱动作用。 STAT92E和ZFH1是癌症发生必须的 现在我们可以捋一捋到底怎么回事儿了。 暂时破坏PcG介导的基因沉默,会不可逆地激活JAK-STAT通路,从而诱导细胞增殖和ZFH1,而ZFH1会抑制果蝇幼虫眼盘发育所需的基因,阻止细胞分化,导致了EIC形成。 一旦启动了JAK-STAT,后面的发展就不由得PcG控制了。研究者将幼虫发展出的EIC移植到成年果蝇腹部,发现这些EIC会持续生长直至杀死宿主,它们甚至能在移植了十轮之后仍保持扩增活性,且转移外显性随移植次数增加。 研究者认为,EIC这种随着时间推移增加的致瘤潜力,可能表明它们获得了遗传或表观遗传的二次修饰。 这项研究在果蝇幼虫中进行,组织处于发育阶段,因此可塑性较高,目前尚不清楚在分化程度更高的成熟组织中是否也存在EIC。 不过暂时的表观遗传改变其实在人类生活中相当常见,特定的饮食和药物,或暴露于特定化学制剂都可能引起表观遗传变化,EIC的发现对人类癌症研究或许有重要意义。 参考资料: [1]https://www.nature.com/articles/s41586-024-07328-w [2]https://www.nature.com/articles/d41586-024-01019-2 转自微信公众号:奇点网 |