黄灿华教授 实验室

《自然》子刊:科学家发现癌症相关成纤维细胞分泌醋酸、加速胰腺癌发生的机制!

原创 奇点糕 奇点肿瘤探秘 2024-03-08 17:49

      去年奇点糕有一回曾经吐槽过,癌细胞们都是爱消耗醋酸的“醋精”,而以癌细胞 的狡诈和刁钻本性,它们绝对不会满足于仅仅享用自身产生的醋酸,还会想办法巧取豪夺,那在肿瘤微环境里,哪种细胞会成为癌细胞“吃醋”行为的帮凶呢?


     近日,美国内布拉斯加大学研究团队在《自然·细胞生物学》Nature Cell Biology上发表的最新研究成果,就发现帮“癌王”胰腺癌吃醋的还是熟面孔——肿瘤相关成纤维细胞(CAFs):由CAFs分泌的醋酸会通过表观遗传机制(乙酰化),增强癌细胞内关键转录因子SP1稳定性及转录活性,进而上调对胰腺癌细胞生存和增殖极为重要的SAT1表达[1]。

图片

论文核心内容总结


      胰腺癌最知名的特征之一就是存在大量细胞外基质,而CAFs是其中的重要组分,因此如果要查一查胰腺导管腺癌(PDAC)细胞消耗的醋酸从何而来,CAFs肯定第一批被写进嫌疑人名单。借助同位素示踪技术和基于核磁共振的代谢组学分析,研究者们首先评估了胰腺癌细胞与CAFs前体细胞,即胰腺星状细胞(PSCs)共培养时的代谢物交换情况。


      分析显示,由PSCs分泌的大量醋酸,是PDAC细胞在低pH条件下加速生长的关键动力,将PSCs中调节醋酸分泌的关键酶——ATP柠檬酸裂解酶(ACLY)水平敲低,即可使PSCs的促癌作用明显减弱,PDAC细胞也更难在低pH条件下存活。值得一提的是,虽然奇点糕常说CAFs的异质性问题,但它们在帮PDAC细胞吃醋方面却非常团结一致。


图片

PSCs分泌的大量醋酸可帮助PDAC细胞在低pH条件下存活


      下一个问题:醋酸进入PDAC细胞后,是如何帮它们存活并加速癌症发展的呢?此前有研究显示,醋酸会在乏氧条件下通过表观遗传机制促进癌细胞的脂质代谢,但本次研究中研究者们未能观察到相似的改变[2];不过在醋酸处理后,PDAC细胞内的组蛋白乙酰化标志物,如H3K9/H3K18/H3K27等均明显上调,说明相关调控机制也与表观遗传有关。


      与组蛋白乙酰化同步发生的,还有乙酰辅酶合成酶2(ACSS2)这个关键醋酸代谢酶的mRNA表达水平显著上调,而且ACSS2的表达上调仅发生在肿瘤低pH区域即酸性区域,其存在也是PDAC细胞在低pH条件下存活的必要条件;在PDAC细胞与PSCs共培养时,将PDAC细胞的ACSS2表达敲低,会明显抑制PDAC细胞增殖速度、减轻肿瘤负荷。


      回头再来看醋酸对PDAC细胞的表观遗传调控,在醋酸处理后表达显著改变的基因中,有48个是ACSS2依赖性的,里面有多个抑癌和促癌基因,其中促癌性的SAT1基因启动子区域在低pH时,有明显的H3K27乙酰化富集,被研究者们定为了后续分析重点;敲低SAT1水平后,PDAC细胞生长速率立马被踩了刹车,也更难在低pH条件下存活。


图片

SAT1对PDAC细胞的生长和在酸性条件中存活起到关键作用


      在SAT1基因的启动子区域,研究者们又发现了转录因子SP1的富集,它的存在也与H3K27乙酰化修饰水平高度相关,而SP1同样是醋酸处理后被乙酰化修饰的蛋白质之一,其赖氨酸19残基(Lysine 19)位点是乙酰化修饰位点。总而言之,ACSS2–SP1–SAT1这条调控轴是CAFs分泌醋酸,助力PDAC细胞生存和加速生长的关键环节,值得开展治疗干预。


图片

ACSS2–SP1–SAT1调控轴汇总


参考文献:

[1]Murthy D, Attri K S, Shukla S K, et al. Cancer-associated fibroblast-derived acetate promotes pancreatic cancer development by altering polyamine metabolism via the ACSS2–SP1–SAT1 axis[J]. Nature Cell Biology, 2024.

[2]Gao X, Lin S H, Ren F, et al. Acetate functions as an epigenetic metabolite to promote lipid synthesis under hypoxia[J]. Nature communications, 2016, 7: 11960.

图片

本文作者丨谭硕

转自微信公众号:奇点肿瘤探秘