神经系统在发育和肿瘤学中发挥关键作用，调节组织中的干细胞和前体细胞群体，影响癌细胞生长和转移。近年来，越来越多的研究表明神经系统在癌症的起始和转移中发挥着关键作用，逐渐形成了一个新领域——癌症神经生物学。2020年的发表在Cell上的评论文章Roadmap for the Emerging Field of Cancer Neuroscience，阐释了癌症神经生物学领域基本原理和亟待解决的问题（详见BioArt报道：Cell评论丨癌症神经生物学兴起的路线图）。2023年3月13日发表在Cancer Cell上的题为Cancer hallmarks intersect with neuroscience in the tumor microenvironment的文章，则介绍了癌症标记物与神经生物学的关系，提出了神经元以及神经轴突样特征可以作为肿瘤微环境的标记物，有助于识别癌症发生（详见BioArt报道：Cancer Cell 观点 ｜癌症标记物与神经生物学）。一个月后，发表在Cell上的综述Cancer neuroscience: State of the field, emerging directions又对癌症神经生物学进行了系统描述，包括神经系统对组织发育、稳态和可塑性的影响，如何参与肿瘤微环境，以及在癌症和癌症治疗中的作用等。以上都表明癌症重塑了神经系统的结构和功能，神经系统与肿瘤免疫微环境间存在直接或间接的相互作用。因此，全面理解癌症神经生物学需要整合神经科学、发育生物学、免疫学和癌症生物学多方面的知识，这有助于大多数难治恶性疾病的有效治疗。2023年6月14日，斯坦福神经病学与神经科学系的Michelle Monje团队在Nature上发表了一篇题为The neuroscience of cancer的综述文章，就神经系统与癌症（不局限于中枢系统癌症）的互作进行了探讨，包括神经元、星形胶质细胞、少突胶质细胞、小胶质细胞等，并提出了新的基于神经生物学的癌症疗法靶点。中枢神经系统（central nervous system, CNS）的发育和细胞可塑性受活性调控，其中发育涉及神经元和胶质细胞的产生、分化和成熟，迁移至合适的解剖位点以及装配出功能环路；细胞可塑性主要体现在髓鞘适应性上，活性调控机制一直延续至胎后大脑发育，这其中主要是CNS的髓鞘化，即少突前体细胞的增殖分化，而神经活性能够影响这一过程，产生新的少突胶质细胞，从而改变髓鞘化。大脑相关癌症会劫持这些活性调控机制为己所用，理解神经发育和可塑性将有助于更好地理解癌症。以儿童和成人中最普遍的胶质瘤为例，神经活性驱动其起始和进展。胶质瘤中包含的肿瘤细胞具有高度异质性，涉及少突胶质样细胞和星形胶质样细胞。髓鞘可塑性相关的机制被劫持用于促进恶性肿瘤细胞的增殖，这在高级别和低级别的胶质瘤亚型临床模型中都被观察到。另一方面，在小鼠的视路胶质瘤模型和高级别胶质瘤模型中，研究者们都发现感官体验可以调节位于该感官回路内的癌症进展情况。那么这背后的分子机理是什么呢？旁分泌机制是神经活性调控胶质瘤生长关键的路径，如脑源性神经营养因子（BDNF）和突触神经连接蛋白3（NLGN3）促进胶质瘤增殖，胰岛素样生长因子1（IGF-1）驱动嗅球胶质瘤生长。当然不是所有调节活性的旁分泌途径都直接参与神经元——胶质互作，有时它们会与免疫细胞产生cross-talk，比如视网膜神经节神经元分泌肝素结合细胞因子，作用于CD8+淋巴细胞使其分泌细胞因子CCL4，从而作用于胶质瘤相关的小胶质细胞，促进肿瘤维持和生长。儿童和成人高级别胶质瘤中存在神经元和胶质瘤细胞之间的谷氨酸能突触，说明胶质瘤网络与神经回路之间存在突触整合。神经元——胶质瘤突触受AMPA受体调控，当AMPA受体被阻断，胶质瘤生长会被抑制。由突触构成的恶性环路会着疾病进展一直进化，星形胶质细胞在其中起到重要作用。此外，膜电位的改变会影响大脑发育，癌细胞的膜去极化本身可能驱动胶质瘤增殖。由此可见，癌细胞本身会表达一些神经元相关的元件来辅助其在脑中的转移生长，如胶质瘤细胞通过增加神经元的兴奋性来增强神经元的活动，胶质瘤来源的突触因子促进神经环路的功能重塑等。与中枢神经系统类似，周围神经系统（peripheral nervous system, PNS）也通过释放神经递质和营养信号维持组织稳态，其参与多种癌症进展，与CNS机制类似，PNS与肿瘤的cross-talk也调控着癌症发生发展。自主神经系统在前列腺稳态中发挥重要作用；自主神经系统信号是肝脏和肠道中干细胞和祖细胞的重要调节因子；胰腺由交感神经和副交感神经密集支配，与神经系统密切协调，以适应生理变化的外分泌和内分泌；肾上腺素能交感神经支配乳腺，对乳房发育和相关癌症至关重要；肌感神经来源的Hedgehog配体驱动基底细胞癌致癌信号传导。另一个很重要的方向是神经调控免疫系统和肿瘤微环境。包括一系列神经递质的免疫调节作用，这些神经递质可以促肿瘤炎症或抗肿瘤免疫，影响免疫治疗效果，如在CNS中起重要作用的血清素会直接影响腺瘤中CD8+ T细胞的浸润。通过影响肿瘤微环境，神经系统能够在不涉及神经结构或细胞的情况下，促进癌症病理，这种系统水平的影响不仅体现在白细胞的运输和功能上，还体现在特定的免疫响应上。以上这些将从神经科学、免疫学和肿瘤学交叉领域为癌症提供重要治疗机会。原文链接：
https://doi.org/10.1038/s41586-023-05968-y
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