黄灿华教授 实验室

Nature | 胡婧等揭示STING调控癌症转移早期阶段肿瘤休眠及恶性进展的分子机制

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恶性转移和复发是导致大多数癌症患者死亡的主要原因。对于早期肿瘤患者，虽然标准疗法可以去除患者的原发性肿瘤，但恶性转移常在治疗后的几个月至几年后发生【1】。研究表明，癌细胞可能在早期原发肿瘤去除之前就已经扩散到远端器官。为了适应远端组织的新环境，这些早期扩散的癌细胞停止增殖，进入休眠状态（metastatic dormancy，转移休眠）而不被临床诊断发现，直到重新苏醒并进展为恶性转移【1-3】。靶向早期转移休眠期可以为阻断和预防晚期恶性转移提供非常重要的治疗窗口。然而，人们对早期转移过程中调控癌细胞休眠、苏醒和进一步恶性发展的机制知之甚少。最近的研究发现，免疫系统在维持早期转移休眠的过程中起重要作用：早期扩散的癌细胞群处于停止分裂的休眠状态和分裂增殖的苏醒状态之间的平衡，增殖状态的肿瘤细胞更容易被免疫细胞清除【1,4-6】。人们对免疫系统如何调控早期转移休眠以及如何清除增殖的细胞仍然所知甚少。

近日，纪念斯隆凯特琳癌症中心（Memorial Sloan Kettering Cancer Center）Joan Massagué实验室在Nature发表了文章STING inhibits the reactivation of dormant metastasis in lung adenocarcinoma，报道了早期转移阶段STING信号在参与免疫系统调控癌细胞休眠和恶性进展过程中的重要作用，提出运用STING激动剂清除转移休眠期癌细胞并预防转移复发的新策略。

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目前对于癌症早期转移休眠期的研究严重不足，其中一个原因是缺乏合适的具有转移休眠期的小鼠模型。作者们首先利用早期病变的肺癌细胞建立了具有转移休眠期的实验动物模型。当移植入小鼠体内时，这些细胞可以形成很长的转移休眠期，并自发进展为晚期大型扩散。接下来作者们通过体内CRISPR文库筛选，系统研究休眠期肿瘤细胞内在的调控免疫监控的分子信号通路，发现STING (stimulator of interferon genes) 信号通路是抑制转移进展的重要因子。

STING信号途径是抗病菌免疫的经典通路【8】。近年来，对于STING通路在肿瘤发生发展过程中的作用存在很多争论。有报道认为STING的激活可以促进抗肿瘤免疫，癌细胞衰老和死亡，从而抑制肿瘤进展【9-11】；另有研究指出在晚期癌症中，长期激活STING会增强肿瘤内部慢性炎症反应，进而促进癌症进展【12,13】。为研究肿瘤细胞内部的STING信号通路在早期转移过程中的作用，作者们通过动物模型、肺癌临床样本和单细胞转录组分析等不同实验手段，详细地分析了癌细胞内的STING信号通路在早期转移休眠期和晚期恶性转移中的表达和活化。有意思的是，在早期转移阶段，STING通路在休眠的细胞中低表达，而在增殖的细胞中高表达并增强I型干扰素等多种免疫激活因子的表达。作者们进一步发现TGF-β信号在休眠的细胞中高表达，抑制细胞增殖，同时降低STING的表达和活化。另一方面，恶性转移细胞通过增强STING基因位点的DNA甲基化水平以降低STING表达。通过过表达和基因敲除实验，作者们发现在肿瘤细胞中激活STING通路可以募集自然杀伤细胞（Natural killing cells, NK cells）和 T 细胞，促进免疫系统对肿瘤细胞的攻击，进而抑制转移爆发。最后，作者们利用STING激动剂进行了实验动物临床前研究，发现在早期转移休眠阶段给予STING激动剂，可以极大地消除休眠期癌细胞并预防晚期的转移爆发（图1）。

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图1. STING信号通路在转移阶段癌细胞休眠、苏醒和恶性进展过程中的作用以及在不同转移阶段STING基因表达的表观遗传学调控。

综上，该研究发现了在转移早期阶段，增殖的癌细胞中STING通路的高表达将促进免疫系统对这些细胞的清除，抑制休眠性转移进展为恶性复发；休眠癌细胞和恶性转移癌细胞低表达STING进而促进免疫逃逸。该研究为发展靶向早期转移的治疗方法提供了基础。

纪念斯隆凯特琳癌症中心Massagué实验室胡婧博士为本文的独立第一作者，Joan Massagué教授为文章通讯作者。研究工作得到纪念斯隆凯特琳癌症中心Scott Lowe实验室，Dana Pe’er实验室，Joseph Sun实验室和Christine Iacobuzio-Donahue实验室的帮助。

胡婧博士主要致力于肿瘤发生和转移的分子机制研究。2009本科毕业于北京大学生命科学学院，2015年博士毕业于杜克大学分子癌症生物学专业，师从王小凡教授，2016年开始在Joan Massagué教授指导下接受博士后学术训练。胡婧博士以第一作者在Nature, Cancer Cell, Journal of Clinical Investigation杂志发表了研究论文，并作为共同作者在Nature Medicine, Nature Cell Biology, Cancer Discovery, Immunity等杂志发表研究论文。胡婧博士将于2023年8月在北京大学生命科学学院担任研究员/博士生导师，课题组拟招收研究生、博士后和科研助理若干，欢迎具有细胞生物学、分子生物学、免疫学、生物信息学等背景，并对肿瘤生物学感兴趣的朋友加入。

原文链接：
https://www.nature.com/articles/s41586-023-05880-5

制版人：十一



参考文献


1. Massague, J. and K. Ganesh, Metastasis-Initiating Cells and Ecosystems. Cancer Discov, 2021. 11(4): p. 971-994.
2. Hadfield, G., The dormant cancer cell. Br Med J, 1954. 2(4888): p. 607-10.
3. Sosa, M.S., P. Bragado, and J.A. Aguirre-Ghiso, Mechanisms of disseminated cancer cell dormancy: an awakening field. Nat Rev Cancer, 2014. 14(9): p. 611-22.
4. Goddard, E.T., et al., Dormant tumour cells, their niches and the influence of immunity. Nat Cell Biol, 2018. 20(11): p. 1240-1249.
5. Malladi, S., et al., Metastatic Latency and Immune Evasion through Autocrine Inhibition of WNT. Cell, 2016. 165(1): p. 45-60.
6. Pommier, A., et al., Unresolved endoplasmic reticulum stress engenders immune-resistant, latent pancreatic cancer metastases. Science, 2018. 360(6394).

7. Batlle, E. and J. Massague, Transforming Growth Factor-beta Signaling in Immunity and Cancer. Immunity, 2019. 50(4): p. 924-940.

转载自微信公众号BioArt