黄灿华教授 实验室

从神经科学的角度研究癌症—研究近况与未来发展方向

【文献精选--文献精读】


The neuroscience of cancer


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神经系统在一生中调节着组织干和前体种群。与发育中的作用平行,神经系统正在成为癌症的关键调节器,从肿瘤发生到恶性生长和转移扩散。一系列恶性肿瘤的各种临床前模型表明,神经系统活动可以控制癌症的发生,并有力地影响癌症的进展和转移。就像神经系统可以调节癌症的发展一样,癌症也会重塑和劫持神经系统的结构和功能。神经系统和癌症之间的相互作用既发生在局部肿瘤微环境中,也发生在全身。神经元和神经胶质细胞通过旁分泌因子直接与肿瘤微环境中的恶性细胞交流,在某些情况下,通过神经元-癌细胞突触。此外,间接相互作用通过循环信号和对免疫细胞运输和功能的影响在一定距离内发生。神经系统、免疫系统和癌症之间的这种系统性和局部肿瘤微环境中的串扰调节了肿瘤前炎症和抗癌免疫。阐明癌症的神经科学,需要神经科学、发育生物学、免疫学和癌症生物学等领域的跨学科合作,可能会促进许多最难治疗的恶性肿瘤的有效治疗。


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1:中枢神经系统中神经元与胶质瘤的相互作用。神经元活动通过活动调节旁分泌生长因子(包括NLGN3IGF-1BDNF)的分泌,以及神经元和胶质瘤细胞之间的突触介导的电化学通讯,以及钾诱发的胶质瘤电流,促进胶质瘤的进展。这样的电化学信号在胶质瘤到胶质瘤间隙连接耦合网络中被放大,除其他功能外,该网络还可以放大和同步肿瘤细胞网络中的去极化电流。膜去极化本身就足以通过电压依赖机制促进胶质瘤细胞增殖,这一机制仍有待充分阐明。中枢细胞自主产生电流,通过间隙连接连接的肿瘤网络传播,以驱动肿瘤固有的周期性去极化节律和随后的钙瞬态,这对肿瘤生长很重要。AMPA受体介导的神经元和胶质瘤细胞之间的突触信号传导促进肿瘤细胞的增殖和侵袭。反过来,胶质瘤细胞分泌谷氨酸和突触原蛋白等因子(例如,glypican-3TSP-1)促进神经元的高兴奋性和神经回路的功能重塑,从而增加肿瘤微环境中的神经元活性。胶质瘤诱导的兴奋性神经元活动的增加增强了活动调节对胶质瘤进展的影响。




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2 |感官体验与癌症。视觉体验,例如光,会引起视网膜神经节细胞(RGC)神经元的活动,其轴突构成视神经。视神经活动促进NLGN3的脱落,从而调节与肿瘤易感性综合征NF1相关的视神经通路中发生的低级别胶质瘤的发生、生长和维持。b,气味刺激嗅觉受体神经元向嗅球中的二尖瓣/簇状细胞(一种神经元亚型)发出信号,后者以嗅觉体验和神经元活动依赖的方式分泌IGF-1,在小鼠模型中促进嗅球高级胶质瘤的发生和生长。c,黑色素瘤肿瘤微环境中由皮肤伤害感受器神经介导的疼痛,在癌细胞分泌的分泌性白细胞蛋白酶抑制剂(SLP1)的刺激下,导致神经肽CGRP的神经源性释放。CGRP作用于T淋巴细胞,促进T细胞衰竭,从而限制抗癌免疫,允许黑色素瘤生长。d、皮肤机械感觉神经支配触球上皮,为触球上皮干细胞提供Hedgehog (Hh)配体,可引起基底细胞癌。机械感觉神经来源的Hedgehog配体诱导基底细胞癌细胞的Hedgehog通路活性,促进肿瘤的发生和生长


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3 |调节肿瘤免疫微环境的神经元机制。a、在神经元/神经、免疫细胞和癌细胞之间发生广泛的串扰。这些相互作用可以影响抗癌免疫和促癌炎症。b, b细胞来源的GABA驱动结肠腺癌的免疫抑制。



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4:PNS与癌症的相互作用。a,肿瘤微环境中神经向肿瘤或基质细胞传递的局部旁分泌信号调节肿瘤的生长和侵袭,而肿瘤源性因子重塑周围神经,促进神经进一步向肿瘤微环境内生长。b、神经源性因子如神经递质和神经肽可以调节免疫细胞的运输和功能。因此,免疫功能的改变会影响抗癌免疫和促进肿瘤生长的炎症。c,神经系统和癌症之间的全身性相互作用可以通过全身性旁分泌信号介导,例如,循环儿茶酚胺(包括肾上腺素),直接向肿瘤细胞或肿瘤微环境中的其他细胞类型发出信号。反过来,肿瘤细胞可以通过循环因子影响神经系统,这些循环因子可能反过来调节这种系统性神经系统-癌症相互作用(例如,改变下丘脑-垂体-肾上腺轴的功能)


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5 |自主神经系统对癌症的调控。a、胃癌和肠癌的神经肿瘤串扰。在胃癌中,乙酰胆碱向肿瘤细胞发出毒蕈碱乙酰胆碱受体信号,促进肿瘤细胞增殖,同时肿瘤细胞分泌神经生长因子如NGF,在肿瘤微环境中增加神经向内生长。b、胰腺癌的神经癌串扰。与其在胃癌中的作用相反,乙酰胆碱可以抑制胰腺肿瘤的发生。相反,β-肾上腺素能信号(去甲肾上腺素)促进胰腺癌生长,胰腺癌细胞分泌NGF增加肿瘤微环境的交感神经支配。



尽管癌症神经科学领域仍处于起步阶段,但开创性的研究已经清楚地证明了阐明神经系统-癌症相互作用的重要性。癌症神经科学的进展将受益于神经科学、发育生物学、免疫学和癌症生物学领域的跨学科合作。当癌症劫持和破坏在健康发育过程中运作的机制时,从神经系统-癌症相互作用中收集到的见解可能会为发育和再生机制提供信息,也可能被提供信息。靶向神经系统-癌症相互作用有可能成为肿瘤治疗的一个支柱,加入传统的方法,如手术、放疗和化疗,以及最近编纂的免疫治疗支柱。虽然靶向神经系统-癌症相互作用本身可能不足以根除肿瘤,但这可能是当前难治性癌症(如高级别胶质瘤和胰腺癌)有效治疗方案的必要组成部分。


干预癌症生长、扩散和治疗耐药的神经机制可能利用神经病学和精神病学中使用的现有药物来调节神经递质受体、离子通道和其他神经生理靶点。重新利用现有的药物,如靶向神经胶质瘤相互作用的抗癫痫药物,可能为癌症管理提供强大的新工具。例如,以AMPA受体为靶点的parampanel已经在临床前模型和早期临床研究中显示出一些前景。然而,在癌症患者身上测试一种看似安全的药物之前,需要谨慎和临床前证据,因为一些神经生理药物可能表现出抗癌作用,而另一些可能相反地促进特定癌症的进展。阐明在每一种分子定义的恶性肿瘤和肿瘤微环境中运作的精确神经科学机制对于选择有用的药物和避免潜在的有害药物至关重要.


许多潜在的治疗干预措施已经从临床前工作中出现,在临床研究中,可能被证明可以改善癌症的预后。阻断神经系统-癌症相互作用的策略增加了生长和/或肿瘤扩散的速度,这些策略本身可能是有用的,也是针对癌细胞内在脆弱性的传统抗癌疗法的补充。对于每种肿瘤类型,了解神经系统-癌症相互作用是否促进肿瘤细胞存活、生长和侵袭/转移将是很重要的。如果确实是某些神经-癌症相互作用促进了治疗耐药性,那么将阻断这些神经-癌症相互作用的治疗与细胞毒性治疗(如放疗和细胞毒性化疗)相结合可能会产生强大的协同作用。阻断促进肿瘤生长的神经-癌症相互作用也可能与免疫疗法(如嵌合抗原受体T细胞疗法)特别协同作用,因为基于免疫的肿瘤细胞杀伤速度必须超过癌细胞增殖速度。此外,认识到神经递质和其他与神经系统相关的信号分子可以直接影响免疫细胞功能,这突出了研究通常用于治疗癫痫、疼痛、睡眠、恶心、焦虑和抑郁的神经生理药物对癌症免疫疗法的影响的必要性。调节神经递质和神经肽对免疫细胞功能的影响对于克服免疫抑制肿瘤微环境和开发有效的免疫治疗策略可能是非常宝贵的。


在癌症神经科学领域仍有大量工作要做,但这一研究途径有望改善各种恶性肿瘤的治疗效果。同时,通过癌症的放大镜,这种研究可能为神经系统调节正常器官和免疫发育、体内平衡和可塑性/再生提供新的见解。

转载自微信公众号:研壹生物