黄灿华教授 实验室

Cell | 心理压力加剧肠道炎症

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随着经济发展和时代的进步，心理压力逐渐成为每个人必须面对的问题。近年来，心理压力与不同疾病发生发展之间的关系引起人们的重视。如心理压力直接影响身体的炎症进程，而改善患者的精神状态对许多疾病的进展可能是一种潜在治疗策略。然而，目前尚不清楚患者的精神状态如何影响疾病的发生发展。

炎症性肠病 (Inflammatory bowel disease; IBD) 是一种与消化系统炎症波动相关的慢性自身免疫性疾病，主要包括两种主要疾病类型：克罗恩病 (Crohn's disease; CD) 和溃疡性结肠炎 (Ulcer colitis; UC)。由于病因不清，目前IBD只能以缓解症状为长期治疗手段。许多流行病学研究发现心理压力可诱发加重IBD病程。然而，压力应激加重IBD的分子机制尚不清楚。

2023年5月25日，来自宾夕法尼亚大学的Christoph A. Thaiss和Maayan Levy研究团队在Cell上发表题为The enteric nervous system relays psychological stress to intestinal inflammation的文章，发现心理压力通过肠神经系统(the enteric nervous system, ENS)加重肠道炎症的分子机制。糖皮质激素水平的长期升高驱动肠胶质细胞炎症亚群的产生，该亚群通过CSF1促进单核细胞和TNF介导的炎症。此外，糖皮质激素通过TGF-β2导致肠神经元转录不成熟、乙酰胆碱缺乏和运动障碍。

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为了研究心理压力对肠道炎症影响的潜在机制，作者首先构建了长期心理压力(约束应激)和使用葡聚糖硫酸钠 (DSS) 诱导结肠炎的小鼠模型。通过从体重变化、结肠镜检查、死亡率、组织学和粪便脂钙素水平等指标分析，发现心理压力确实加剧肠道炎症。

接下来，作者寻找心理压力加重结肠炎的潜在效应细胞。通过心理应激小鼠的结肠组织中分离白细胞进行单细胞RNA测序。经过逐一排查和验证，最后作者发现单核细胞在压力应激小鼠中的显著增加，且单核细胞的清除保护他们免受应激介导的结肠炎加重。进一步作者发现，单核细胞产生的TNF是压力应激加重肠炎的关键分子。以上结果说明，压力应激诱导单核细胞产生TNF驱动结肠炎恶化。

随后，作者探究心理压力是通过什么信号从大脑传递到肠道的。他们发现中枢神经系统面对压力时，糖皮质激素水平显著增加。为了研究糖皮质激素升高在应激压力下加重结肠炎中的作用，作者用促肾上腺皮质激素释放激素受体1 (CRHR1) 拮抗剂有效地降低了皮质酮水平，并消除了压力应激对结肠炎的影响。以上说明，糖皮质激素参与压力应激对肠道炎症的加重。

进一步作者发现，在小鼠的肠胶质细胞中敲除糖皮质激素受体 (GR)，小鼠也不受压力应激对肠道炎症的影响。随后作者使用小鼠诱导系统清除肠胶质细胞，并发现类似的表型，阻止压力应激引起的肠道炎症的恶化。且胶质细胞清除也阻断了结肠单核细胞的积累。以上结果说明，肠胶质细胞和单核细胞之间的交流对于压力应激加剧结肠炎的影响至关重要。

进一步作者发现肠胶质细胞和单核细胞之间的交流是通过CSF1来实现的，当使用抗体中和CSF1信号时，有效的降低了心理应激对结肠炎症的有害影响。综合以上结果，作者发现慢性压力应激诱导糖皮质激素，其作用于肠胶质细胞。肠胶质细胞通过CSF1促进产生TNF的单核细胞的积累，并增加肠道炎症。

实验过程中，作者发现压力应激还会导致结肠蠕动的异常。肠道神经元在肠道运动中发挥关键作用。通过分析单细胞测序结果，作者发现在压力应激组中，胆碱能和硝能类的成熟神经元数量降低，而他们得前体不成熟的神经元数量增加。接下来作者发现，压力应激条件下，小鼠结肠肌层中TGF-β2的转录和蛋白水平均被强烈诱导。TGF-β2中和抗体恢复了成熟神经元的数量，并恢复了压力应激小鼠的正常肠蠕动。综上所述，以上数据发现了压力应激对肠道神经元成熟的影响，最终导致肠道蠕动异常。

最后，作者在三个IBD患者队列中验证了心理状态、肠道炎症和运动障碍之间的联系。他们发现了与小鼠类似的结果，即人类的心理压力与运动障碍有关，并使肠黏膜易于引发结肠炎。

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压力应激诱导肠道炎症的分子机制

总的来说，这项研究揭示了压力应激下加剧肠道炎症的分子机制。提供了关于肠道神经如何应对脑源性应激信号和影响肠道炎症反应的见解。因此，肠道神经元和神经胶质细胞作为潜在的治疗靶点，以改善精神健康损害的炎症后遗症。

原文链接：
https://doi.org/10.1016/j.cell.2023.05.001

转载自微信公众号：BioArt